1. Ben ik genezen van hemofilie nadat ik gentherapie onderging?
Neen, gentherapie voor hemofilie B biedt geen genezing: de hemofilie-B mutatie (afwijking) in je genen blijft bestaan. Die mutatie wordt immers niet gecorrigeerd want de AAV-gentherapie verandert niets aan het afwijkende FIX-gen dat de hemofilie heeft veroorzaakt. AAV-gentherapie brengt een goedwerkend gen naar de levercellen, maar dat gen komt niet in de genen van de patiënt zelf (tenzij in uitzonderlijke gevallen). Op die manier is er ook geen wijziging in bijvoorbeeld de spermacellen, zodat de hemofilie wel nog wordt doorgegeven aan de volgende generatie.[16]
Deze gentherapie zorgt ervoor dat de ontvanger zelf factor IX aanmaakt.[10] Wanneer het FIX-gehalte voldoende hoog is om te beschermen tegen bloedingen zodat profylaxe kan gestopt worden, kan je de indruk krijgen ‘genezen’ te zijn. Toch blijft het belangrijk om -zoals voorheen- regelmatig naar het hemofiliebehandelcentrum te gaan om het FIX-gehalte, eventuele FIX-inhibitoren, de werking van de lever en andere parameters op te volgen. Op die manier kunnen bijwerkingen opgespoord worden en wordt er inzicht gekregen in de veiligheid en doeltreffendheid van gentherapie jaren na de toediening ervan.[1]
2. Hoelang zal de gentherapie doeltreffend zijn na de toediening?
Dat is momenteel een open vraag. In studies bij hemofilie B-patiënten ziet men dat 3 à 5 jaar na de toediening van de gentherapie, de gemiddelde FIX-activiteit nog steeds stabiel is en verhoogd bij de meeste deelnemers aan die studies.
De patiënt kan steeds terugkeren naar een profylactische FIX-behandeling als dat nodig is, bijvoorbeeld wanneer de gentherapie niet succesvol is (er wordt geen FIX-gehalte bereikt dat toelaat de profylactische behandeling te stoppen) of na een tijd minder doeltreffend wordt (er treden bloedingen op omdat het FIX-gehalte opnieuw te laag wordt, nadat het een tijd voldoende hoog was geweest).
3. Zal ik nog profylactische toediening nodig hebben?
In een klinische studies bij 54 mannelijke patiënten met matig ernstige tot ernstige hemofilie B had 96% van de patiënten geen profylactische behandeling nodig tussen maand 1 en 2 jaar na de toediening (dit zijn de meeste recente gepubliceerde gegevens). Het gemiddelde FIX-gehalte was 36.7 IU/dL, met een minimum van 4.7 IU/dL en een maximum van 99.2 IU/dL [23,41].
In een studie met een ander hemofilie B-gengeneesmiddel, hadden 15 maanden na de toediening 86.7% van de patiënten geen profylaxe nodig. Het gemiddelde FIX-gehalte 2 jaar na de gentherapie in die studie varieerde tussen 1 en 123.4 IU/dL bij de 39 patiënten die geen profylaxe nodig hebben (40).
Momenteel is nog niet gekend waarom het verschil in FIX-aanmaak zo groot is tussen de patiënten onderling. Daarom is het onmogelijk om per patiënt te voorspellen wie wel en wie niet een voldoende hoog FIX-gehalte zal hebben, zodat profylactische behandeling kan gestopt worden. [7,16] Wil je meer lezen over de bevindingen in de studies met etranacogene dezaparvovec en fidanacogene elaparvovec? Ga dan naar ’klinische studies met gentherapie in hemofilie B’.
4. Zal ik nog bloedingen hebben?
Dat hangt van verschillende factoren af, zoals een trauma of ongeval bij fysieke activiteiten, van de doeltreffendheid van de gentherapie en van je bloedingsneiging.
In de klinische studies werd vastgesteld dat patiënten na 2 jaar nog steeds een gemiddeld FIX-gehalte van 37 IU/dL (etranacogene dezaparvovec) en 26.5 IU/dL (fidanacogene elaparvovec) hebben. [21,40] Dat gehalte komt overeen met ‘milde hemofilie’ en bij milde hemofilie zijn spontane bloedingen zeldzaam.[4] Maar het is belangrijk te weten dat dit gemiddelden zijn, wat betekent dat sommige patiënten een lager FIX-gehalte hebben, bv 10% of lager en bloedingen hebben.
5. Mag ik dan alle sporten beoefenen die ik wil?
Dat zal afhangen van hoe goed de gentherapie bij je ‘aanslaat’. Om dat te weten en op te volgen zal je FIX-activiteit regelmatig gemeten worden en wordt gekeken naar het aantal bloedingen dat je nog hebt. In samenspraak met je arts kan bekeken worden welke sporten je kan beoefenen.
De meeste sporten, mits aangepaste training, zijn niet risicovol op zichzelf.
6. Kan ik toch nog FIX-product krijgen wanneer ik bijvoorbeeld een heelkundige ingreep moet ondergaan?
Zeker, FIX-concentraat mag toegediend worden bij een patiënt die gentherapie kreeg.[6] Of het nodig is om bijkomend FIX-concentraat toe te dienen aan de patiënt die een ingreep moet ondergaan, hangt af van zijn FIX-gehalte (en dus van de doeltreffendheid bij die patiënt) en van de ernst van de ingreep. De behandelende arts zal dit bepalen.
7. Zal mijn gewrichtspijn weggaan?
Momenteel zijn er nog maar weinig gegevens over de invloed van gentherapie op (gewrichts)pijn. Studieresultaten zijn nog niet beschikbaar. Gewrichten die al ernstig beschadigd waren vóór de gentherapie-behandeling, zullen niet genezen door de toediening van de gentherapie.
8. Als het effect van gentherapie afneemt na verloop van tijd, kan ik dan opnieuw gentherapie krijgen?
Waarschijnlijk niet. Het lichaam van de patiënt maakt antistoffen (antilichamen) tegen de AAV-vectoren die bij gentherapie in een grote hoeveelheid worden toegediend. Deze antistoffen blijven aanwezig in het lichaam van de patiënt. Wanneer jaren later opnieuw dezelfde gentherapie zou worden toegediend, is de kans groot dat de nieuw toegediende AAV-vectortjes onmiddellijk worden aangevallen en ‘afgebroken’ door die antilichamen waardoor de behandeling niet zal werken.
Omdat gedacht wordt dat antilichamen tegen bijvoorbeeld AAV5-vectoren ook andere types van AAV-vectoren (bv AAV8 of AAV3) kunnen ‘afbreken’ (en omgekeerd), is nog niet gekend of het zinvol is om een ander type van AAV-gentherapie toe te dienen.[1,10,12,14]
Daarom is het momenteel niet toegelaten om een tweede dosis toe te dienen. Gentherapie wordt beschouwd als een eenmalige behandelingsopportuniteit. Onderzoek wordt gedaan om de mogelijkheid van her-toediening te beoordelen.
1 Miesbach W, O’Mahony B, Key NS, Makris M. How to discuss gene therapy for haemophilia? A patient and physician perspective. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2019;25:545–57. 4 Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, et al. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition. Haemophilia : the official journal of the World Federation of Hemophilia. 2020;26 Suppl 6:1–158. 6 Sidonio RF, Pipe SW, Callaghan MU, Valentino LA, Monahan PE, Croteau SE. Discussing investigational AAV gene therapy with hemophilia patients: A guide. Blood Rev. 2021;47:100759. 7 Nathwani AC, McIntosh J, Sheridan R. Liver Gene Therapy. Hum Gene Ther. 2022;33:879–88. 10 Leebeek FWG, Miesbach W. Gene therapy for hemophilia: a review on clinical benefit, limitations, and remaining issues. Blood. 2021;138:923–31.
12 Arruda VR, Doshi BS. Gene Therapy for Hemophilia: Facts and Quandaries in the 21st Century. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2020;12:e2020069.
14 Kaczmarek R. Gene therapy – are we ready now? Haemophilia. 2022;28(Suppl 4):35–43. 16 Hermans C, Gruel Y, Frenzel L, Krumb E. How to translate and implement the current science of gene therapy into haemophilia care? Ther Adv Hematology. 2023;14:20406207221145628.
21 Pipe SW, Leebeek FWG, Recht M, Key NS, Castaman G, Miesbach W, et al. Gene Therapy with Etranacogene Dezaparvovec for Hemophilia B. New Engl J Med. 2023;388(8):706–18.
40 SPC Beqvez